I Sverige har cirka var femte person högt blodtryck. För att förstå hur och varför ett högt blodtryck skadar blodkärlen behövs mer forskning. Välkänt är att åldrande gör att blodkärlen blir mindre flexibla och mer sårbara. Med stelare kärl riskerar blodtrycket att öka. Påfrestningen av ett högt blodtryck kan om det vill sig illa orsaka aorta-aneurysm, bråck på pulsådern.
Forskarna bakom den nu aktuella artikeln, Declining activity of serum response factor in aging aorta in relation to aneurysm progression, är lektor och docent Catarina Rippe samt professor Karl Swärd, båda vid Lunds universitet. I den aktuella studien har de kartlagt alla gener som i friska mänskliga artärer förändras vid åldrande. På möss har de sedan härmat åldrande genom att slå ut en transkriptionsfaktor - ett protein som styr hur gener slås på eller av i en cell – vid namn SRF (serum response factor). SRF är ett kärnprotein som styr genuttrycket i kärlväggens så kallade glatta muskelceller. Precis som forskarna hade trott, utvecklade mössen snabbt förstadier till aneurysm när SRF försvann.
SRF - proteinernas Mozart
I en tidigare studie från 2023 såg författarna tillsammans med andra lundaforskare att proteinerna YAP/TAZ, som man vet också sjunker med åldrande, är helt nödvändiga för att kärlen ska hålla sig friska. När YAP/TAZ togs bort utvecklade mössen aneurysm på bara ett par veckor. De glatta muskelcellerna blev i stället broskbildande celler som orsakade inflammation och ärrbildning. I den nu aktuella studien är YAP/TAZ också en nyckelspelare. När transkriptionsfaktorn SRF togs bort, visade sig YAP/TAZ gå upp. Detta tyder på att ett slags kommunikation upprättas mellan SRF och YAP/TAZ. Karl Swärd tar till en liknelse med klassisk musik.
– Proteinet SRF är den största kompositören av alla, den som har allra störst betydelse för den glatta muskelcellen, ja, för hela kärlväggens funktion. Den åldrade superkompositören blir sämre på att skriva nya storverk. Då är det som att SRF, ”Mozart”, säger till YAP/TAZ att ”du måste hjälpa mig, Beethoven!”. I studien ser vi att denna kommunikation möjliggörs genom enzymet LATS2. Detta är ett överraskande och internationellt sett helt nytt fynd, säger Karl Swärd.
Reaktionskedjan verkar vara denna: SRF går ner, vilket får LATS2 att minska och därmed YAP/TAZ att öka. En av enzymet LATS2:s egenskaper är att det stänger av aktiviteten hos dubbelproteinet YAP/TAZ, vilket är väl känt sedan tidigare. Så när LATS2 minskar, får YAP/TAZ chans att blomma upp.
– Vi trodde känsligheten för aneurysm skulle öka när vi tog bort SRF. Men YAP/TAZ verkar alltså kompensera för detta och skydda kärlväggen, med hjälp av LATS2, säger Catarina Rippe.
Nya resultat med läkemedelspotential
Utöver det spännande i att öka kunskapen om biokemiska processer, ser forskarna en läkemedelspotential i de nya resultaten. Catarina Rippes fokus ligger nu på att studera hur man på ett kontrollerat och säkert sätt ska kunna hämma LATS2 – som tillsammans med systerenzymet LATS1 behövs för att kroppen inte ska utveckla tumörer. De LATS-hämmare som läkemedelsföretagen hittills tagit fram hämmar både LATS1 och LATS2. Forskarna vill därför vetenskapligt kartlägga och beskriva vilken variant av LATS2 som finns i kärlväggen för att specifikt kunna hämma just den. Senare väntar en kärlspecifik knockout av LATS2, berättar Catarina Rippe.
– Vi hoppas då kunna visa att genetisk LATS2-hämning kan skydda mot de kärlskador som orsakas av högt blodtryck.
Upptäckten öppnar för ett möjliggörande av nya kompletterande blodtrycksmediciner, säger forskarna, men de tror att den processen tar åtminstone fem år.
– En styrka är att våra resultat känns otroligt reproducerbara, och effekterna är stora, LATS2 ökar till exempel nästan 200-faldigt när vi aktiverar SRF. Våra upptäckter ger också ny och viktig kunskap om hur kärlväggen anpassar sig till de mekaniska krafter som blodtrycket utövar på kärlväggen, säger Karl Swärd.
